每經(jīng)記者｜林姿辰    每經(jīng)編輯｜段煉 文多    

馬斯克用了都說好的全球“藥王”司美格魯肽，這次遇到對手了。

近日，禮來公司公布了在研口服小分子GLP-1 RA（胰高血糖素樣肽‐1受體激動劑）藥物“orforglipron”的Ⅲ期臨床研究“ACHIEVE-3”的頂線結(jié)果。該結(jié)果顯示，orforglipron的降糖效果顯著優(yōu)于口服司美格魯肽。

《每日經(jīng)濟新聞》記者注意到，口服司美格魯肽是全球首個獲批的口服GLP-1 RA（胰高血糖素樣肽-1受體激動劑）藥物，也是全球首個針對減重適應證遞交上市申請的口服GLP-1 RA藥物，但目前還未獲批。

作為降糖領域另一個巨頭，禮來的研究跟得很緊。8月底，公司曾發(fā)布orforglipron的Ⅲ期臨床研究“ACHIEVE-2”的頂線結(jié)果，這一試驗面向肥胖或超重的合并Ⅱ型糖尿病成人患者，公司預計今年向全球監(jiān)管機構(gòu)遞交orforglipron用于肥胖治療的上市申請。

降糖效果優(yōu)于口服司美格魯肽

根據(jù)禮來公司公布的ACHIEVE-3頂線結(jié)果，在經(jīng)二甲雙胍治療后血糖控制不佳的2型糖尿病成人患者中，orforglipron的數(shù)據(jù)表現(xiàn)顯著優(yōu)于口服司美格魯肽。

具體來說，在主要終點上，orforglipron最高劑量組糖化血紅蛋白（A1C）降幅為2.2%，而口服司美格魯肽最高劑量組A1C降幅為1.4%；在關(guān)鍵次要終點上，接受最高劑量orforglipron的參與者平均減重8.9kg（9.2%），而使用口服司美格魯肽最高劑量的參與者平均減重5.0kg（5.3%），相對改善幅度達73.6%。

此外，orforglipron使用者在非HDL膽固醇（血液中除了高密度脂蛋白膽固醇以外的所有膽固醇）、收縮壓和甘油三酯等多項關(guān)鍵心血管風險因素方面，展示出具有臨床意義的改善。在整體安全性和耐受性上，orforglipron與以往試驗結(jié)果一致。

對此，禮來公司執(zhí)行副總裁（Kenneth Custer）點評稱，最終接近正常血糖的參與者中，使用最高劑量orforglipron的人數(shù)，幾乎是使用最高劑量口服司美格魯肽人數(shù)的3倍。加上orforglipron每天一次的口服劑量和廣泛的可擴展性，增強了其作為2型糖尿病基礎治療藥物的潛力。

不過，也有從事醫(yī)藥研發(fā)的人士對《每日經(jīng)濟新聞》表示，這次頭對頭試驗中，口服司美格魯肽用于對比的劑量（7mg和14mg）偏低，此外，orforglipron的停藥率高于口服司美格魯肽。

資料顯示，在ACHIEVE-3中，最常報告的不良事件類型是“胃腸道相關(guān)反應”，嚴重程度通常為輕度至中度，orforglipron使用者因不良事件導致的治療中斷率分別為8.7%（12mg組）和9.7%（36mg組），而口服司美格魯肽的對應數(shù)據(jù)為4.5%（7mg組）和4.9%（14mg組）。此外，該研究沒有比較這兩種藥物的安全性和耐受性，未觀察到orforglipron的肝臟安全信號。

口服GLP-1制劑研發(fā)難度更大

中國企業(yè)正加速布局

目前，口服司美格魯肽是全球唯一獲批的口服GLP-1藥物，適應證為2型糖尿病。2019年至2024年，其收入從0.07億美元增長到33.83億美元，復合增長率高達239.5%，充分驗證了口服GLP-1藥物的市場潛力。

同時，諾和諾德也向美國食品藥品監(jiān)督管理局遞交了口服司美格魯肽的減重適應證上市申請，公司表示，口服版司美格魯肽在晚期臨床試驗中顯示出與注射劑接近的減肥效果。

記者注意到，目前口服GLP-1制劑的研發(fā)方向分為口服多肽與口服小分子兩個主要方向?？诜嚯牡纳锢们闆r通常低于口服小分子，但口服小分子受到靶點選擇性與親和力的限制，副作用更復雜、不可預測。

已上市減重類GLP-1產(chǎn)品的給藥方式均為注射，且口服制劑的療效仍面臨挑戰(zhàn)，在此背景下，兩大巨頭為何繼續(xù)布局口服劑型？

“很多人害怕針，而藥吃起來就很方便了，吃藥的習慣讓大家沒有心理負擔?！币晃粯I(yè)內(nèi)人士如是所說。天風證券9月研報也顯示，39.7%的受訪者表示，相較于注射方式，他們更傾向于采用口服藥物治療。此外，用藥方便程度也會影響依從性，患者普遍認為口服藥物比注射帶來的困擾更少。

另外，口服GLP-1制劑的研發(fā)難度更大，技術(shù)壁壘更高，利于避免競爭。9月18日，另一位業(yè)內(nèi)人士告訴記者，除了諾和諾德，還有輝瑞和禮來的口服GLP-1制劑研發(fā)進度相對靠前，但這兩家中也只“跑出來”了禮來。

中國企業(yè)的布局也在加速。據(jù)天風證券9月研報，全球口服GLP-1制劑減重在研管線豐富，恒瑞醫(yī)藥（SH600276，股價70.02元，市值4647.37億元）、箕星藥業(yè)、華東醫(yī)藥（SZ000963，股價41.56元，市值728.97億元）的GLP-1小分子藥物進入臨床3期，16個管線處于臨床2期。

（聲明：文章內(nèi)容和數(shù)據(jù)僅供參考，不構(gòu)成投資建議。投資者據(jù)此操作，風險自擔。）

記者|林姿辰

編輯|段煉 文多 易啟江

校對|何小桃

圖片來源：視覺中國（圖文無關(guān)）

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